2022年11月，海牙上诉法院裁定Pharmathen不得在希腊以外的其他涉案专利生效国销售其抗癌药物Okrodin[1]。该案中法院不仅对如何判断等同侵权给出了一般性的方法，还扩大了荷兰专利法院在跨境禁令方面的管辖权，而跨境禁令长期以来一直是荷兰的专长。
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涉案专利EP2377519B1（“EP591”）专利权人为Novartis（“诺华”），该专利保护奥曲肽缓释微粒的制备方法，涉及Novartis上市药物Sandostatin LAR®奥曲肽长效注射液的缓释制剂的制备。该药物缓释制剂为由可生物降解乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)与醋酸奥曲肽组成的微粒，通过注射到肌肉中，微粒缓慢地将奥曲肽释放到血液中。
该药用于癌症患者的缓释激素疗法，奥曲肽类似于人体自身的激素生长抑素，用于治疗产生激素器官的各种癌性肿瘤，例如肢端肥大症和胃肠胰神经内分泌肿瘤等。其可以普遍使用治疗多种癌症，同时该药物缓释制剂的制造比较困难，因此该药物及EP591均具有较高的商业价值。
涉案专利EP591于 2023 年 11 月到期。其在欧洲的生效国包括：荷兰、奥地利、比利时、法国、德国、希腊、意大利、列支敦士登、葡萄牙、西班牙、瑞士、土耳其和英国。
Pharmathen SA在希腊生产可注射的奥曲肽LAR产品。希腊公司Pharmathen SA （“Pharmathen希腊”）成立于 1969 年。2015年9月，英国投资者BC Partners收购Pharmathen集团，之后Pharmathen Global于2016年10月13日成立。Pharmathen Global B.V.（即本案被告）成为集团的领先运营公司，负责制定战略目标，决定集团研发资源的分配及其商业政策。它还通过与在全球范围内分销集团产品的领先营销合作伙伴建立长期的业务关系，在国际市场上对集团开发的产品进行商业开发。
在Pharmathen Global 官网上公布的In Global Product Catalogue 2021（2021年产品目录）中，赫然列有奥曲肽LAR产品。
诉讼历史
涉案专利EP591的2项独立权利要求如下，其中步骤a）均限定了“linear poly (lactide-co-glycolide)”即线形PLGA。
Pharmathen希腊在生产奥曲肽LAR过程中，使用从Corbion获得的PLGA聚合物，称为Purasorb PDLG 5505G（“Purasorb®”）。
本案争议焦点就在于Pharmathen使用的Purasorb PLGA是否为权利要求保护的“线形PLGA”。
根据EP 519中的专利工艺，活性物质醋酸奥曲肽被“包装”在PLGA聚合物中，允许活性物质以延迟的方式释放到体内。正确理解这个问题对于了解这些PLGA聚合物的不同表现非常重要。
聚合物是丙交酯和乙交酯的共聚物，或聚（丙交酯-共-乙交酯），缩写为PLG。PLG通常也被称为PLGA，单体丙交酯和乙交酯是乳酸和乙醇酸分子的（环状）二聚体。
形成PLGA的聚合过程中，丙交酯或乙交酯环被打开，产生两个单位的乳酸或乙醇酸单元。为了引发反应，需要存在游离的 OH 基团（“羟基”）。在这种情况下，它可以是葡萄糖分子上的游离OH基团，也可以使用具有游离OH基团的其他分子。
聚合物链中丙交酯和乙交酯单元的顺序不是固定的。这种情况下的链的特征在于丙交酯与乙交酯的平均比率，在该专利中指定丙交酯:乙交酯的摩尔比在90:10至40:60之间。Pharmathen 使用的 Purasorb® PDLG 5505G (Corbion) 根据规格，丙交酯：乙交酯的摩尔比为 55:45。
丙交酯和乙交酯的共聚物是线形或星形的。双方均表示，在任何情况下，当引发剂的一个 OH 基团发生聚合时，都会形成线形 PLGA 链，即存在一条没有分支的链。双方进一步一致认为，当引发剂具有三个或三个以上游离OH基团时，可以形成星形。
Purasorb PLGA系以葡萄糖作为引物制备的，对于葡萄糖，有五个游离 OH 基团可在其上形成 PLGA 链；葡萄糖分子上实际形成多少条链取决于反应条件。反应条件决定每个葡萄糖分子平均是否有1个、2个、3个或更多个 PLGA 链。
那么问题来了，Purasorb PLGA究竟有几个臂？属于线形还是星形？由两个羟基产生的2臂PLGA（聚合物f=2）属于线形还是星形？
在适用《欧洲专利公约》第69条和《议定书》时，法院采用判例法中制定的两步走方法：（1）判断是否字面侵权；（2）是否等同侵权。
1、是否侵权的判断之字面侵权：权利要求保护范围的解释
双方首先对 “线形PLGA”（线形聚丙交酯乙交酯）的解释产生争议：
根据诺华公司的说法，PLGA 的线形或非线形特征必须通过计算 PLGA 分子的臂来确定。诺华认为，只有当溶液中没有线形聚合物时，才没有侵权。
Pharmathen Global 认为，PLGA 的线形或非线形性质应根据 PLGA 生产中使用的引发剂来确定。更具体地说，优先权日的普通技术人员用葡萄糖引发剂制备 PLGA将有可能（预期）成为星型 PLGA，而不是 EP 519 含义内的线形 PLGA。
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本领域技术人员在优先日前知道术语“线形”和“星形”指的是聚合物的不同结构，更具体地说是聚合物的不同臂数。然而，必须假设本领域技术人员也知道，在优先日期没有方法可以准确确定用葡萄糖生产的PLGA的臂数量，因此习惯于根据使用的引发剂对PLGA进行分类。用具有一个游离羟基（或两个游离羟基）的引发剂制成的聚合物被鉴定为线形聚合物。用具有三个或更多游离羟基的引发剂制成的聚合物，例如具有五个游离羟基的多元醇葡萄糖，被明确归类为星形聚合物。假设用这种引发剂制成的聚合物主要包含具有三个以上臂的聚合物。
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本领域技术人员应根据其一般专业知识阅读EP 519权利要求中的“线形PLGA”特征，EP 519的描述没有提到确定PLGA臂数的方法，而是将线形PLGA和星型PLGA的概念内容联系到了当时线形PLGA和星形PLGA的制造方式。
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对于线形PLGA，是指由如US 3 773 919等所示传统的制备方法制备。Pharmathen Global无可争议地认为，传统的制备方法使用了一个游离羟基的引发剂。
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说明书对星形聚合物概念的唯一解释是段落[0022]中的陈述，例如它可以是具有至少三个羟基的引发剂的反应产物。同样来自段落[0022]的最后一句话：“这些星形聚合物产品被公开例如US 5 992 682（'US 682'）”。该专利申请'US 682'揭示了作为具有至少三个羟基的引发剂的反应产物的聚合物，特别是引发剂葡萄糖的反应产物。
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此外，段落[0022] 指出，“本发明的线形聚合物[...]含有少于5%或优选不含星形聚合物”。Pharmathen Global已经充分证明，以葡萄糖为引发剂无法实现如此高度的纯线形PLGA。这强调了葡萄糖引发的PLGA不是EP 519意义上的线形PLGA。
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毫无疑问，根据上面对“线形PLGA”特征的解释，Pharmathen希腊和PharmathenGlobal使用的方法并没有字面上侵犯EP 519。
2、是否侵权的判断之等同侵权：Purasorb和线形PLGA的等价性
法院同意初步救济法官的观点，即诺华公司已经充分证明 Purasorb 含有大量线形 PLGA：
诺华聘请的专家Hoogenboom 根据 文献Hadar 2019中提到的有关 Purasorb 的数据，包括 Purasorb 中的 PLGA 分子平均有 2.85 个臂这一事实，计算出Purasorb中72%的PLGA分子是线形的；根据瓦伦西亚政治大学和Akina研究，得出至少45%线形聚合物的下限；
最终研究结果估计 Purasorb® PDLG 5505G (Corbion) 中 1 臂或 2 臂 PLGA 的份额为 45-72% (mol%)。
（2）双臂PLGA是“线形PLGA”吗？
法院支持诺华公司观点：诺华公司已经充分证明，本领域技术人员在优先权日将具有两条臂的 PLGA 分子视为由一条链组成的分子。认为：
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参考 IUPAC 定义，对于普通技术人员来说，哪种分类导致分子的最简单表示是决定性的，并且具有两个臂的 PLGA 分子形成一条链的表示是最简单的。
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IUPAC 定义 1.32 将线形聚合物描述为“边界单元之间没有支化点的链” 拥有双臂 PLGA 的本领域技术人员会将双臂的端基视为分子的“边界单元”。这些端基之间没有“分支点”。根据 IUPAC 定义 1.54，“分支点”是“链上附着分支的点”。IUPAC 定义 1.53 将“分支”定义为“大分子链的低聚或聚合分支”。这些定义意味着只有当分子由至少两条链组成时才存在支化点，其中一条链是主链，另一条链是主链的分支。
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IUPAC 定义 1.51 将星形分子定义为“包含单个分支点的大分子，线形链从该分支点发出”。具有两个臂的 PLGA 分子不符合这一要求，因为正如法院在上面已经确定的那样，这种分子没有“分支点”，也没有多个“线形链”。
涉案专利是一种用于生产具有与Sandostatin LAR类似的药代动力学性质的醋酸奥曲肽微粒的方法，但是由线形PLGA制成并且不含硅油和庚烷。根据说明书的第[0004]段，该方法更便宜且更容易。
首先判断的基础是认定了Purasorb是线形和星形PLGA分子的混合物，其中47%至72%是线形的。
上诉法院认为，从说明书可以看出，所要求的对现有技术的贡献尤其是教导普通技术人员如何能够由线形PLGA制备具有与Sandostatin LAR相当的药代动力学性质的醋酸奥曲肽微粒。在所要求保护的工艺步骤用于从Purasorb混合物中生产具有线形PLGA分子的醋酸奥曲肽微粒的情况下，利用了该发明构思。根据该专利，普通技术人员知道，如果使用所要求保护的工艺步骤，起始材料中存在47%至72%的线形PLGA将产生具有与SandostatinLAR相当的药代动力学性质的醋酸奥曲肽微粒。Purasorb 还含有星形 PLGA 分子的事实并不能阻止这一点，而其他方法在优先权日就已经为人所知。Purasorb 中的线形和星形 PLGA 分子的混合物在该上下文中实现了与所要求的线形 PLGA 相同的功能，即“包装”活性物质醋酸奥曲肽，使其迟缓地释放到体内。
星形PLGA的存在也不妨碍Purasorb实现EP 519的第[0004]和[0005]段中描述的本发明的其他优点，即用所要求保护的方法生产的微粒不含庚烷形式的杂质和硅油，因此该方法比用于生产醋酸奥曲肽微粒的已知方法更便宜且更简单。毫无争议的是，即使起始材料中存在星形PLGA，该方法也会产生不含庚烷和硅油的颗粒。
关于该方法的成本和简单性，是由于已知方法使用尽可能纯的星形 PLGA 的事实，即PLGA用尽可能少的线形PLGA，并且或多或少的纯星形PLGA的生产和应用是相对昂贵和困难的。法院认为，或多或少纯的星形 PLGA 的生产和使用比 Purasorb 的生产和使用更加昂贵和复杂，这一点是完全合理的。诺华公司对此进行了解释，并得到了其专家声明的支持，使用纯的星形 PLGA其基础是必须采取措施来防止形成大部分线形 PLGA
（4）专利必须向具有一般专业知识的普通技术人员公开可以包括等同特征的应用的教导
从前述可以看出，已经满足了等同性的第一个要求，即 Pharmathen希腊 和 Pharmathen Global 采用的方法也解决了该专利潜在的问题，并且 Purasorb 在该情况下实现了与所要求保护的线形 PLGA 相同的功能。同时还满足了专利权人公平保护的第二个要求。如前所述，Pharmathen 希腊和 Pharmathen Global 基于其生产方法获得产品，从而实现相关利益。这支持将该生产方法纳入 EP 519 的范围内。
（5）足够程度的法律确定性（本领域技术人员理解专利权利要求为等同特征留有余地）
普通技术人员将理解，专利权利要求为等同特征留下了空间，因为对于普通技术人员来说，该专利的教导显然比仅仅要求保护纯线形PLGA的使用更广泛，并且还包括Purasorb的使用。
Purasorb 实际上并不属于 EP 519 含义内的“线形 PLGA”特征，这一事实与以下事实有关：在优先权日，尚无可用的方法来准确确定 PLGA 的支化程度，并且 PLGA 是根据所使用的引发剂进行分类。然而，当 Pharmathen 希腊和 Pharmathen Global 开始应用他们的方法时，文献 Hadar 2019介绍了一种可以相当准确地确定 PLGA 支化程度的方法，并且他发表了 Purasorb 的数据，清楚表明 Purasorb 含有很大比例的线形 PLGA。鉴于该新信息和认识到本发明的益处可以用 Purasorb 来实现，本领域普通技术人员非常清楚Purasorb 是 EP 519 中要求保护的线形 PLGA 的等价物。
（6）等同特征与专利的现有技术相比是否具有新颖性和创造性
Pharmathen Global 总结认为，以葡萄糖为引发剂制备 PLGA 的方法是US 739中公开的方法不能落入 EP 519 权利要求 1 的保护范围内。
Pharmathen Global 的论点基于这样的假设：PLGA 类型是 US 739 方法和 EP 519 方法之间的唯一区别。这种假设是没有根据的。Pharmathen Global 参考的 US 739 第 9 栏和第 10 栏描述了制备微粒的各种方法。Pharmathen Global 并未证明 EP 519 的权利要求 1 中要求保护的所有特征都直接且明确地组合在一起揭示。反过来，诺华也指出了区别，即第9栏描述的方法使用庚烷和硅油，并且没有具体涉及醋酸奥曲肽微粒的制备。第 10 栏描述的方法使用水作为溶剂，或者至少该栏没有直接且明确地揭示甲醇的使用。
诺华明确表示，Pharmathen Global 的论点不能解释为对 EP 519 新颖性的攻击。作为回应，Pharmathen Global 并未采取应如此理解其论点的立场。有鉴于此，法院与诺华一致认为 EP 519 的有效性没有争议。
海牙上诉法院最终认定Pharmathen构成等同侵权，禁止 Pharmathen在荷兰和除希腊以外（希腊法院已作出不侵权的判决）的EP 519 生效的其他国家直接或间接侵犯 EP 519。
本案中，海牙上诉法院对于如何判断等同侵权给出了一般性的方法，这对欧洲专利等同侵权的判断具有很高的参考意义。法院指出:
如果专利权利要求不能以使其所有特征都“字面上”反映在产品或方法中的方式解释，则第二步将确定偏离权利要求中包含的特征的要素是否等同于该特征，以及出于该原因在专利保护范围内使用该产品或方法是否合适。第二步涉及以下问题：在一般专业人员看来，根据说明书和附图阅读的权利要求是否为等同特征留有余地，一方面考虑到对专利持有人的公平保护，另一方面考虑到对第三方的合理程度的法律确定性。
（1）首先要求偏离要素在技术上等同于所要求保护的特征。如果具有偏离要素的产品或方法也解决了专利解决的问题，并且偏离要素在该上下文中执行与要求保护的特征相同的功能，则满足了该要求。这一“技术等同性”要求构成了等同性主张的基础。
（2）其次，有必要从公平保护专利持有人的角度评估在确定专利保护范围时考虑等同特征是否适当。该观点要求专利的保护范围应与专利持有人对专利技术水平的贡献相称。除了变体的新颖性和创造性之外，要求对于普通技术人员来说显然也可以应用具有偏离专利权利要求特征的元素的发明。换句话说，专利必须向具有一般专业知识的普通技术人员公开可以包括等同特征的应用的教导。
（3）必须考虑到第三方所需的合理程度的法律确定性，评估在特定案件中承认等同性主张是否适当。事实上，专利权利要求中使用的措辞并不字面意义上包括等同内容，这一事实在这种情况下是一个重要的情况。鉴于EPC第69条预设欧洲专利的保护范围由权利要求书确定，第三方原则上可以依赖权利要求书的文本，根据说明书和附图进行解释，并由权利要求书操作。结论的措辞在原则上造成了含糊不清，损害了专利持有人的利益。然而，专利权利要求中使用的措辞在字面上并不包括等同特征这一事实并不足以得出这样的结论：对第三方的法律确定性没有得到充分保证。如果是这样的话，就不可能诉诸等同性。该结果不符合《议定书》第 2 条的规定，该条要求适当考虑等效因素。因此，如果无论结论的具体措辞如何，只要能保证足够程度的法律确定性，就应该可以诉诸等同性。如果本领域技术人员理解专利权利要求为等同特征留有余地，则具有足够程度的法律确定性，因为对于本领域技术人员而言，专利原则显然比这些权利要求的措辞更广泛，并且在本领域技术人员眼中，不存在任何权利要求。很好地有理由将保护范围限制于权利要求中所述的特征的应用。仅当本领域技术人员可以假设部分保护已被放弃时，这样一个充分的理由才存在。
（4）第四，如果辩方给出理由这样做，则必须评估该变体（等同特征）与专利的现有技术相比是否具有新颖性和创造性。为非新的或非发明性的产品或工艺提供保护将不仅仅是为专利持有人提供公平保护。这些方面必须在确定专利保护范围的背景下进行评估，因为在授权、异议和无效程序中不会评估等同特征的新颖性和创造性。
本案中，上诉法官不再认为Pharmathen Global仅对子公司或分销商侵犯专利的非法行为负责。相反，法院现在要求总部位于阿姆斯特丹的母公司对侵犯诺华专利负有直接责任（直接侵权）。
同时，法院裁定除荷兰以外，Pharmathen不得在希腊以外的其他涉案专利生效国销售侵权产品，即荷兰法院扩大了荷兰专利法院在跨境禁令方面的管辖权，而跨境禁令长期以来一直是荷兰的专长。
有鉴于此，想在欧洲尤其是荷兰进行商业化的公司需要格外小心，一旦事出，不仅是荷兰本国，其他专利生效国商业化也会受阻。对于荷兰的跨境禁令，用加勒比海盗中幽灵船的名字形容再贴切不过——“飞翔的荷兰人”。
[1]http://uitspraken.rechtspraak.nl/#!/details?id=ECLI:NL:GHDHA:2022:2327&showbutton=true&keyword=octrooi
